Abbandona il marito Abe Simpson e il figlio Homer quando questo è ancora piccolo (costringendolo, di fatto, a vivere solo col padre, che non lo degna certo di molto affetto), per sostenere i suoi ideali e cercare di impedire una guerra batteriologica, ponendosi in prima persona anche contro Montgomery Burns, il ricco magnate di Springfield. Queste azioni la costringono a una vita da fuggitiva, per timore di essere scoperta e arrestata. Mona Simpson riappare improvvisamente in una puntata, quando ormai il figlio era convinto che la madre fosse morta, per cercare di ritrovare una vita serena. Il signor Burns riconosce però in lei la donna che molti anni prima aveva combattuto per i suoi ideali con azioni fuorilegge, e la fa arrestare. La madre di Homer sembra destinata al carcere, ma, durante un trasferimento in autobus, Homer riesce a prendere possesso del mezzo: Mona, per evitare di far incolpare anche il figlio, lo fa scendere e si getta con l'autobus in una scarpata. Le autorità dichiarano la donna morta, anche senza aver trovato il corpo, ma Homer non crede alla scomparsa della madre: rimane convinto del fatto che lei si sia misteriosamente salvata e gli stia inviando messaggi cifrati sul giornale. Il che, a insaputa di tutti, è vero.
Il suo nome deriva dalla scrittice Mona Simpson, moglie di uno degli sceneggiatori della serie, Richard Appel, che ha voluto onorarla e sorella minore del CEO di Apple, Steve Jobs.